替格瑞洛这个药，化学式C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，CAS号是274693-27-5，是阿斯利康公司搞出来的新型小分子抗凝剂，已经拿到了FDA的批准，专门用来治急性冠状综合征，也就是大家常说的ACS。因为这药几乎不溶于水，这就成了做制剂最大的拦路虎。为了提高它的生物利用度，科研团队就把它的固体和晶体性质摸了个遍，发现了好几种晶型。特别是那个Ⅱ型，稳定性好又容易成型，现在市面上卖的药片基本都用它。不过，哪怕这么好的原料，在溶液里结晶的时候还是会碰上难题——很容易一锅端出两种晶型，纯度没法保证。因为不同晶型的溶解度差别特别大，所以测溶解度就成了判断哪种更稳定的试金石。只有把温度和溶剂对溶解度的影响搞清楚了，咱们才能设计出避免混晶的工艺。 要想在转换的瞬间抓住那瞬间，就得用在线的拉曼光谱（ReactRaman 785）和粒子可视化显微镜（PVM V19）这两个家伙联起来看。图2里头显示，Ⅱ型有1592、1380、1120 cm⁻¹这三个特征峰；Ⅴ型呢，虽然也是这几个位置的峰，但稍微挪了点位置变成了1575、1360、1100 cm⁻¹。咱们把两种粉末分别扔到乙酸乙酯里溶，拉曼实时看着峰高的变化。当1592那个峰突然降下去，1575那个峰立马升起来的时候，那就说明Ⅱ型开始往Ⅴ型转了。再看PVM镜头抓拍的照片，发现针状的Ⅴ型晶体先冒出来了，这就彻底把事情给坐实了。这个现象在别的溶剂体系里也一样会发生，只是快慢有点不一样。 为了更直观地看稳定性怎么样，咱们用PXRD、DSC、TGA这些工具来给放了很久的Ⅱ型和Ⅴ型样品做个体检。还有呢，把这两种晶型分别丢到正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯等6种纯溶剂里去折腾一下。把它们放在恒温振荡器里晃悠一阵子后取样、离心、再做PXRD看看结果。如果晶型特征峰变歪了或者裂开了，那就说明这个溶剂特别喜欢让它们互相转化。 至于溶解过程怎么测？咱们准备了个装置（图5）：把一个100毫升的玻璃反应器放在恒温浴里养着；顶上装个搅拌器让溶液均匀一点；拉曼和PVM一边连着一边看。 对于比较稳定的Ⅴ型来说，咱们用静态法就行：把饱和溶液过滤出来烘干称称重量就行。 可如果是不太稳的Ⅱ型就麻烦了：它是一边溶解一边在变（虽然不马上变成）。 要是溶解得比变快了，咱们就能把整个过程的曲线完整记录下来； 要是变比溶解还快呢？那咱们就得分批加原料一直加到加不动为止。 图6和图7就展示了典型的溶解顺序：固体慢慢不见啦，805 cm⁻¹那个特征峰也跟着归零了。 最后咱看结果：图8是Ⅱ型在6种溶剂里的溶解度随温度的变化；图9是Ⅴ型在12种溶剂里的数据。 两条曲线走势差不多：温度从273.15 K升到313.15 K时，溶解度都是越热越大； 而且越亲水的溶剂（比如环己酮＞丙酮＞2-丁酮），溶解度越高； 羟基和溶剂分子之间的氢键作用也很关键。 最关键的发现来了： 只要在同样的温度下看，Ⅱ型的溶解度永远比Ⅴ型的大。 这就意味着只要是Ⅱ型的饱和溶液放在一边等着看情况； 它自己就会因为太浓而变成过饱和状态析出Ⅴ型晶体； 所以不管在什么样的悬浮体系里； Ⅱ型总是“输给”Ⅴ型。 至于哪种溶剂更喜欢谁： 甲醇、乙醇、乙酸甲酯这些对Ⅴ型比较友好； 反而让Ⅱ型在这些溶剂里很难结晶体（容易被同化）。 相反呢； 异丙醇、乙酸乙酯这些对Ⅱ型比较包容； 特别适合拿来当保护性溶剂放大结晶用。 实验数据我们用Apelblat模型还有λH模型去拟合； 用FirstOpt软件里的全局优化算法来算。 最后还是修正的Apelblat模型最好用； 它的ARD误差小于6%； 算出来的预测值跟实测值贴得最紧。 总结一下： 在所有测过的溶剂里头； Ⅱ型都是不太稳的； 它会自发地往更稳的Ⅴ型转去。 温度越高溶解得越多； 而且同样温度下Ⅱ型溶解度更大； 这就注定了在悬浮体系里转型是不可避免的事儿。 想保留住Ⅱ型的话； 就得选异丙醇或者乙酸乙酯这些包容性强的溶剂才行。 修正的Apelblat模型能最好地预测实验数据； 以后搞放大试验的时候也能用得上它。