2月27日，Cell杂志刊发了四川省医学科学院·四川省人民医院、电子科技大学医学院郑慧教授团队的一项重磅成果。他们利用质谱、RNA-Seq、RT-qPCR和WB等手段，发现糖酵解代谢产生的终产物丙酮酸能够修饰蛋白，从而导致高血糖人群的抗病毒免疫力降低。这项研究不仅填补了蛋白丙酮酸化修饰领域的空白，还揭示了高血糖乙肝患者对干扰素治疗不敏感的潜在原因。 这个研究团队首次发现，丙酮酸能够通过共价结合的方式修饰IFN-I信号通路中的关键蛋白STAT1。通过质谱分析，他们找到了STAT1上的K201位点是被丙酮酸修饰的关键位置。这一修饰会减弱宿主的抗病毒作用。研究人员还通过VSV病毒感染模型和IFN注射实验验证了这一点。他们发现，STAT1丙酮酸化水平低的KI小鼠，在注射mIFNβ后，体内诱导的ISGs表达水平更高；在VSV感染时，病毒诱导的ISGs水平也更高，且病毒载量显著更低。 这个发现让我们对高血糖加重SARS-CoV-2等病毒感染的严重程度有了新的认识。糖酵解作为生物界高度保守的代谢通路，原本将葡萄糖分解为丙酮酸，后者在有氧条件下进入三羧酸循环，无氧条件下生成乳酸。此前的研究已经阐明乳酸能通过蛋白质乳酸化修饰调控DNA修复和肿瘤发生。但丙酮酸能否修饰底物蛋白一直是个谜。这个团队的工作首次证实了丙酮酸可以修饰蛋白发生丙酮酸化修饰。 这个研究还揭示了高血糖促进STAT1蛋白丙酮酸化修饰进而抑制IFN-I抗病毒免疫防御力的详细机理。这不仅为增强高血糖人群的日常抗病毒免疫防御力提供了新思路，还为血糖升高的病毒感染患者提升抗病毒免疫力从而防治临床重症提供了新靶点。同时，这项工作也为未来深入探究丙酮酸化修饰对机体生理和病理功能的作用奠定了基础。 研究结果表明，丙酮酸可作为小分子供体与STAT1发生共价结合形成STAT1蛋白丙酮酸化修饰。这种修饰抑制了IFN-I的抗病毒免疫活性。参与这项工作的有Yibo Zuo、Qin Wang、Wanying Tian、Xinhe Wang、Zhijin Zheng、Wei He、Renxia Zhang、Qian Zhao、Ying Miao、Yukang Yuan、Tingting Zhang、Qun Cui、Yuerong Zhang、Chunyan Liu、Haiyan Zhou等人。 郑慧团队的发现不仅解答了高血糖如何调控抗病毒免疫的分子机制这个关键科学问题，还为未来的研究指明了方向。这项成果为增强机体抗病毒免疫提供了潜在策略。它不仅让我们了解了糖代谢对IFN-I信号的影响并鉴定出关键代谢酶与代谢产物，还探索出STAT1丙酮酸化修饰调控IFN-I信号通路的具体机制。 通过VSV病毒感染模型和IFN注射模型探究丙酮酸化修饰对IFN-I信号的调控后，研究人员利用STAT1 Knockin小鼠和临床患者样本进一步研究了这种修饰与IFN-I信号及抗病毒功能间的关系。他们还利用Stat1 (p.K201R) Knockin 小鼠模型（由赛业生物提供）进行了相关实验。 总的来说，这项研究揭示了蛋白丙酮酸化修饰在抑制机体抗病毒免疫中的作用机制，并且指出高糖促进STAT1蛋白丙酮酸化修饰进而抑制IFN-I抗病毒免疫防御力的详细过程。这为我们提供了一个全新的视角去理解血糖升高与病毒感染之间的关系。