晚期实体瘤患者的免疫治疗耐药问题日益严峻；PD1/PDL1抑制剂通过解除肿瘤对免疫系统的伪装，让T细胞重新识别和攻击癌细胞。但临床数据显示，超过90%的晚期实体瘤患者在使用这类疗法后会逐渐产生耐药性。问题的根源不在药物本身，而在于肿瘤微环境的复杂性。 耐药的深层机制涉及两个关键环节。其一，免疫细胞耗竭。作为人体最大的外周免疫器官，脾脏驻扎着全身三分之一的免疫细胞，是产生新T细胞的重要场所。肿瘤通过分泌免疫抑制因子，在脾脏内聚集免疫抑制性髓系细胞，这些细胞既阻碍新T细胞发育，又会迁移至肿瘤部位强化免疫抑制。其二，原有效应T细胞在长期对抗中逐渐耗竭，导致免疫系统攻击力大幅下降。 传统药物难以解决此问题的关键在于脾脏的生物屏障特性。普通抗癌药物难以进入脾脏并长期驻留发挥作用。西湖大学研究团队另辟蹊径，将目光投向红细胞。红细胞占成年人全身细胞总数的70%，具有独特优势：无细胞核使改造安全性高，人体对其具有天然免疫耐受性，血液循环中寿命长达120天，且平均每20分钟穿过脾脏一次。这些特性使红细胞成为理想的药物递送载体。 研究团队采用温和的生物技术手段，将抗PD1抗体稳定连接在红细胞表面蛋白上，制成αPD1-Ery药物。改造的红细胞回输患者体内后，随血液循环反复穿过脾脏，在脾脏被截留和富集。药物在脾脏内持续发挥双重作用：激活和增殖能够对抗肿瘤的T细胞，使新生免疫细胞源源不断进入肿瘤部位；同时清除免疫抑制性髓系细胞，消除肿瘤构建的免疫屏障。由于药物牢固附着于红细胞表面，不会向全身扩散，大幅降低系统性副作用。 临床试验验证了这一策略的有效性。研究团队对14位对常规PD1治疗已产生耐药的晚期实体瘤患者进行试验，患者涵盖11种不同肿瘤类型。试验期间未出现3级以上治疗对应的不良反应，患者的整体疾病控制率达78.6%，部分患者实现肿瘤完全缓解，这在免疫治疗耐药患者群体中属于显著成效。研究成果已于2月20日发表在《自然·癌症》上，获得国际学术界认可。
肿瘤治疗的进步往往来自对临床痛点的重新审视与对生理规律的充分利用。以红细胞为载体、面向脾脏该免疫枢纽进行定向递送的探索，反映了从"把药送到全身"向"把药送到关键位置"的思维转变。面对免疫耐药这一全球性难题，既需要更扎实的临床证据，也需要在安全、规范、可及的前提下加快转化步伐。唯有把科学创新与患者获益紧密连接，才能让更多患者在新路径中看到希望。