结直肠癌是我国乃至全球范围内高发的消化道恶性肿瘤之一，发病率与死亡率长期处于较高水平。其发生发展不仅与肿瘤细胞内的基因改变涉及的，还受到表观遗传调控、微环境选择压力以及转移演进等多因素共同影响。如何复杂的遗传与表观遗传背景中，找到真正驱动肿瘤进展与转移的关键环节，是当前肿瘤研究和临床转化的重要问题。 长期以来，结直肠癌研究多聚焦于编码区的经典驱动基因突变，例如APC、KRAS等，它们为分子分型、靶向治疗与预后评估提供了重要依据。然而，越来越多的群体遗传学研究提示，疾病相关变异中相当大比例分布在非编码区域。这些非编码位点虽不直接改变蛋白序列，却可能通过影响增强子等调控元件活性，重塑基因表达网络，从而推动肿瘤发生、侵袭与转移。由于非编码元件作用机制复杂、细胞类型特异性强，过去在功能验证和系统绘制上存明显短板，成为制约机制解释与标志物发现的关键瓶颈。 针对上述难点，西北大学生命科学与医学部严健教授团队近日在《Science Advances》发表题为《Systematic analysis of functional genetic and epigenetic variants in colorectal cancer》的研究论文，由陈尔飞副教授担任独立第一作者。研究围绕“非编码遗传变异与甲基化如何共同塑造增强子活性”此核心问题，构建了综合性功能基因组学研究流程，首次在原发性与转移性结直肠癌细胞模型中，对非编码SNP与CpG甲基化进行规模化功能评估与网络解析，为理解结直肠癌调控层面的“隐性驱动”提供了系统证据。 研究团队整合两类高通量筛选策略，在三种结直肠癌细胞模型（原发性HCT116、SW480及转移性SW620）中开展并行评估，形成等位基因依赖与甲基化敏感的增强子活性图谱。通过大规模筛选与交叉验证，研究识别出922个高置信度功能性SNP，并对相关风险位点的抑癌机制给出更清晰的分子解释。值得关注的是，研究深入指向肿瘤转移过程中的获得性变异及特异性甲基化敏感元件，提示增强子序列变异与表观重编程可能共同构成转移演进的重要驱动力，为解释肿瘤异质性与转移选择提供了新线索。 在表观遗传层面，研究筛选出两项具有较高区分效能的甲基化标志物cg08640619与cg25982657，在结直肠癌早期检测的评价中呈现较高特异性，显示出向临床检测方向进一步验证与优化的潜力。业内人士指出，早筛早诊是降低结直肠癌死亡率的关键路径之一，具有稳定性与可检测性的分子标志物，一旦在更大样本与多中心场景中获得一致验证，有望为风险人群筛查和临床分层提供新工具。 此次成果的取得，也表明了科研平台对原始创新的支撑作用。南京生物医药分中心多组学研究平台为这一目提供高通量基因测序等技术服务保障。随着肿瘤研究从单一基因突变走向“遗传—表观遗传—转录调控”多维融合，实验体系与数据产出对平台能力提出更高要求。该平台已形成涵盖基因组、表观组、转录组、单细胞组学、蛋白组学与代谢组学等的一站式服务体系，可围绕研究目标定制实验方案，并提供从“发现—验证—检测”的衔接式技术支持，有助于提高科研效率与结果可重复性。 面向未来，相关研究路径有望在三个上深化：一是将细胞模型中的调控元件机制拓展至患者样本与真实组织微环境中验证，提升临床相关性；二是结合单细胞与空间组学等技术，解析增强子重编程不同细胞群及转移微环境中的动态变化；三是推动功能位点向药物靶点与检测产品转化，形成“机制解析—靶点发现—临床应用”的闭环。南京生物医药分中心上表示，将改进服务体系，依托产业资源与协同网络，服务高校及科研团队开展疾病机制研究与药物靶点探索，推动创新成果加速走向应用端。
该研究成果的发表标志着我国在肿瘤遗传学基础研究领域取得了重要突破，不仅深化了对结直肠癌发生发展机制的认识，也为其他恶性肿瘤的研究提供了重要的方法学参考。随着多组学技术的优化和临床转化的深化，这些科学发现有望在肿瘤早期诊断、风险评估和精准治疗中起到越来越重要作用，为提升人民健康水平和推动生物医药产业高质量发展注入新的科技动能。