问题：疗效提升与“近半无效”并存，耐药成瓶颈。 胃癌是全球高发恶性肿瘤之一，局部晚期患者治疗以手术为核心，近年来新辅助免疫联合化疗提升病理缓解率、提高手术切除机会上展现潜力，但临床实践中仍有相当比例患者疗效有限。如何在治疗前识别真正获益人群、在治疗中捕捉耐药演变轨迹，是制约疗效深入提升的关键科学与临床问题。 原因：肿瘤微环境高度异质，传统研究难以刻画动态变化。 研究人员指出，免疫治疗与化疗的联合效应不仅取决于肿瘤基因改变，也深受免疫细胞、髓系细胞、基质与代谢状态等微环境因素影响。既往不少研究局限于单一检测手段或单时点样本，难以系统解释“同病不同效”的深层原因。为破解此难题，团队依托NEOSUMMIT-01前瞻性随机对照研究队列，对治疗前后样本开展全外显子、转录组、蛋白组及单细胞等多维检测，并进行动态整合分析，构建免疫化疗响应的多组学“全景图”。 影响：标志物体系与微环境分型，为精准治疗提供可落地线索。 研究在基因组、免疫呈递及信号通路等多个层面提出预测线索：例如，特定突变特征与免疫抑制通路激活有关，提示不良结局；部分HLA分型人群可能存在抗原呈递不足，肿瘤浸润CD8+T细胞杀伤功能减弱；在转录与蛋白层面，FDXR高表达与细胞死亡相关通路活跃、免疫治疗获益更为明确，而FGFR通路激活则与免疫抑制信号增强、预后不佳相关。研究同时提出可相互补充的组合预测思路，为构建复合模型、提升临床分层准确性奠定基础。 更值得关注的是，团队基于单细胞数据将肿瘤微环境划分为5种生态型，呈现不同免疫景观对联合治疗的差异响应：免疫激活型对治疗最敏感；三级淋巴结构相关类型可被治疗进一步诱导扩增；血管相关髓系细胞占优势的类型在治疗后免疫抑制功能可被抑制；基质富集型疗效居中；而代谢抑制型表现出更明显耐药特征，呈现“冷”免疫微环境。 对策：锁定“关键推手”与可干预靶点，提示联合治疗新路径。 围绕耐药最突出的代谢抑制型，研究进一步解析细胞互作网络，提出具有肠上皮样特征的APOA1+肿瘤细胞可能是免疫抑制形成的重要驱动因素：该类肿瘤细胞分泌载脂蛋白相关分子，与TREM2+巨噬细胞受体结合，激活下游信号通路，促使巨噬细胞向免疫抑制表型转化，从而削弱免疫化疗效应。动物实验提示，阻断TREM2有望逆转由相关分子过表达介导的耐药，恢复抗肿瘤免疫反应。研究还提示转录调控因子可能参与上游调控，为后续药物研发与组合策略提供线索。 前景：从“经验用药”走向“分层治疗”，仍需临床验证与体系化转化。 业内人士认为，该研究的价值在于将随机对照试验队列与多组学动态监测相结合，把“谁获益、为何获益、为何失效”尽可能以可测量指标表现为来，为伴随诊断、疗效早期评估及新型联合方案提供方向。下一步仍需在更大样本、多中心人群中验证标志物的稳健性，推动检测标准化与可及性，同时开展以微环境分型为基础的前瞻性分层用药试验，探索“免疫化疗+靶向/免疫调节”在特定耐药亚型中的最佳组合与时机。
这项研究破解了胃癌治疗耐药的生物学本质，标志着我国在肿瘤精准医疗领域的进步。随着多组学技术的深度应用，未来有望重构恶性肿瘤的治疗范式，为攻克更多难治性肿瘤提供新的思路。