1937年“卢沟桥事变”爆发，张自忠被派去谈判，虽然没有与日军交手，却被当成汉奸骂得很惨。到了1937年底，他重回战场当上了代理军长。1938年3月，日军进攻台儿庄，张自忠带着第五十九军和坂垣师团打了五天五夜，毙伤日军三千多人，赢下临沂大捷，为台儿庄战役赢了时间。1939年5月，日军十万大军攻到湖北随县枣阳地区，张自忠让正面部队死守，又派两个师迂回包抄，最后歼灭了一万三千人。1939年12月，已任第三十三集团军总司令兼第五战区右翼兵团司令的他指挥部队突袭日军指挥部，打得敌人败退三十公里。1940年5月，枣宜战役打响后，张自忠守在襄河西岸。5月16日，他去开会回来路过湖北宜昌县枣阳南部的南瓜店时遭到大批日军袭击。因为敌人太多又没及时支援，他就牺牲了，那时才49岁。当日夜里，38师师长黄维刚带着敢死队冲过去抢回了遗体。日军也不敢轰炸以免伤着遗体。灵柩从武昌运到重庆国葬的路上，宜昌倾城出动为他送行。飞机在头顶盘旋没人躲避，日军也没敢炸。到了5月28日清晨到达重庆朝天门码头时，蒋介石、冯玉祥都在码头等着。蒋亲自扶灵执绋走在前面。当天下午在储奇门又搞了个大仪式祭奠。他夫人李敏慧听说后绝食七天也死了。夫妻俩合葬在重庆梅花山脚下。