吡啶环上2号位的直接甲酰化，是药物分子结构调整时的关键动作。这一步做得好不好，直接决定了后面还要再改造多少麻烦事。托匹司他是抗癫痫和治偏头痛的药，它里头那个特别重要的氰基，就是从2号位的甲酰化转来的。传统办法为了保护基团，得搞好几步来回折腾，能不能直接一步做出个伯酰胺，再把水脱走变氰基，成了大家研究的重点。 选了甲酰胺当溶剂和供体，把过硫酸钾扔进去分解产生硫酸根自由基。这样甲酰胺就既当溶剂又提供甲酰基，省去了加其他东西带来的麻烦。做了一个表格把温度和溶剂对比了一下：甲酰胺里做出来的东西纯度最高、收率最好；升到70℃的时候反应快慢和选着性刚好平衡，再往上加也没什么大提升。 加了TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物）去看变化，发现化合物1几乎不转化了。按理来说如果是走N-氧化物的路线，TEMPO应该能加速才对，结果反过来了。这说明自由基过程在起主导作用：硫酸根变成自由基再去进攻吡啶2号位。不需要预先把氮氧化。那张HPLC图也显示目标峰变小了，证明了确实是自由基机理在起作用。 按照这个条件先把伯酰胺中间体做出来，接着用三氮唑把环闭起来、再脱脱水就变成氰基的托匹司他API了。总收率能到52%，纯度还在98%以上。跟以前的六步法比起来省去了两次保护脱保护的步骤，节省了40%的时间。这为后来做公斤级的量提供了一条绿色高效的新路。