牙本质缺损修复一直面临“结构难复原”的挑战。作为牙齿的主体结构，牙本质由成牙本质细胞分泌形成，具有支撑和感觉传导等重要功能。龋病、外伤及部分遗传性疾病常导致牙本质缺损，但当缺损较大时，机体自身难以修复其原有的管状微结构。传统修复材料虽能填补缺损，但生物相容性、长期稳定性和功能重建上仍有不足。如何在成人组织中实现可控、可重复的牙本质“结构性再生”，是口腔再生医学的关键难题。 研究团队发现，此难题的核心在于“发育规律”尚未完全解析。此前研究表明，牙齿早期发育依赖上皮与间充质的相互作用，上皮通过信号调控牙乳头间充质的增殖与分化，且可能存在特定细胞群在发育完成后保留于牙髓腔，参与修复性牙本质形成。然而，上皮在不同发育阶段释放的信号类型、信号切换的时空规律，以及具体哪些细胞负责被动员并分化为成牙本质细胞，仍缺乏系统性证据。这一认知空白导致再生诱导策略难以精准化，常出现效率不稳定或再生组织形态异常等问题。 最新研究揭示了“信号接力+细胞定位”的关键机制。团队在前期发现“牙上皮主导人牙早期发育”基础上，构建了涵盖牙齿发育全周期的图谱，系统分析了上皮对间充质的调控轨迹。研究发现：在发育早期，牙上皮通过WNT信号通路激活间充质细胞增殖并启动谱系分化；进入分化阶段后，WNT信号逐渐减弱，NOTCH信号上调，成为细胞从增殖到分化的关键转换标志。这一发现表明，牙本质形成并非由单一信号持续驱动，而是存在阶段性“接力式”调控。 更重要的是，团队在上皮—间充质互作前沿区域鉴定出DLX6-AS1+细胞亚群，证实其为响应上皮信号并最终分化为成牙本质细胞的关键前体。这类细胞不仅存在于胚胎或幼年阶段，还能长期保留在成人牙髓腔中，并在轻微创伤刺激下被动员参与修复性牙本质生成。这为“成人牙髓中存在可调控的再生种子细胞”提供了直接证据。 基于上述机制，团队提出了一套精准诱导方案：从成人智齿牙髓中分离DLX6-AS1+牙髓干细胞，采用“WNT—NOTCH级联诱导”策略——先以WNT信号模拟早期增殖环境，再以NOTCH信号推动分化。在牙本质损伤模型中，该策略成功实现了具有规则管状结构的牙本质再生，表现出功能性重建的潜力。与传统的单一因子诱导相比，这一方案更贴近自然发育路径，通过顺序调控提高了再生组织的可控性。 这项研究为临床转化提供了“标记物+路径”的双重支持。口腔再生治疗需解决两大问题：一是如何找到具有牙本质分化潜能的细胞来源，二是如何建立稳定、可复现的诱导流程。该研究不仅提供了DLX6-AS1+这一分子标记物用于细胞筛选，还提出了以WNT与NOTCH顺序调控为核心的诱导框架，为标准化制备和疗效评估奠定了基础。未来，还需继续验证该策略的安全性、长期稳定性及对不同缺损场景的适用性，并与临床操作、材料支架及免疫微环境调控等环节协同优化。随着口腔健康需求增长和再生技术进步，“生物重建”替代传统修复的趋势有望加速实现。
从揭示发育规律到锁定关键细胞，再到提出可验证的诱导策略，这项研究表明：再生医学的突破往往源于对生命发育机制的深入理解；只有基于清晰的机制、可控的路径和可评估的标准推进转化，才能让“再生”从概念真正走向临床，成为可及、可用且可持续的健康解决方案。