当地时间3月21日，美以和伊朗的对抗迎来了一个关键节点，双方直接交手的状态转变为战略层面的破坏。在美国对伊朗纳坦兹核设施进行轰炸后，伊朗决定用“霍拉姆沙赫尔-4”导弹对以色列的核武库和城市人口区发动猛烈反击。这枚导弹携带了1吨重的弹头，直接命中了迪莫纳和阿拉德两座城市的核心区域。 这次袭击摧毁了大量建筑，导致街区被夷为平地，这是整个冲突中人员伤亡最严重的一次。尤其是阿拉德城的核科学家公寓楼被彻底炸平。以色列外交部对此表示强烈谴责，称伊朗政权蓄意袭击平民，犯下了战争罪行。超过100人在此次袭击中受伤，其中包括许多孩子。 以色列广播管理局承认，这次对南部城市阿拉德的袭击规模前所未有。导弹落下的老城区完全被毁，伤亡人数在审查后逐步公布：超过20人死亡，200多人受伤。最初消息提到有6人死亡和120人受伤，但后来数字上升了。 位于迪莫纳的一栋三层建筑也被弹道导弹击中并完全坍塌，导致51人死亡。尽管国际原子能机构否认有辐射泄漏的问题，但迪莫纳反应堆已完全暴露在导弹威胁之下。第14频道报道称，以色列拦截导弹未能击中目标。 伊朗伊斯兰议会议长加利巴夫指出以色列的领空毫无防备。国家安全部部长本·格维尔前往空袭现场时拒绝与民众交流或回答任何问题。 这场战争引发了政治上的博弈。伊朗电视台发布声明要求卡塔尔撤离多哈，理由是其驻有美军且被某些媒体煽动成为目标。但很快伊朗撤回了警告并道歉。 3月21日晚间，伊朗伊斯兰革命卫队发言人正式宣布战斗进入新阶段。 美国特使维特科夫和库什纳提出的停火条件被Axios曝光：拆除纳坦兹和福尔多空军基地并限制导弹射程在1000公里内。 显然这些条件只是幻想般的提议，伊朗轰炸以色列核工业城及美军基地的行动已经给出了回应。