问题——治疗性抗体的人源化长期受“安全与疗效”两方面制约；抗体药物已成为肿瘤、自身免疫和感染性疾病的重要治疗手段，但不少早期候选来自小鼠等非人来源。若直接用于人体——可能引发免疫原性反应——导致疗效下降，甚至带来安全风险。因此，在临床开发中通常需要进行人源化处理：尽量提升抗体序列的人源特征，同时保持对靶抗原的结合能力、表达水平以及理化稳定性。 原因——传统人源化高度依赖经验与反复迭代，成本高且不确定性大。常用方法是将非人抗体的抗原结合区域移植到人类抗体框架上，重点涉及可变区Fv及其互补决定区（CDRs）。但抗体结构精细，即便少量氨基酸替换也可能改变局部构象，造成亲和力下降、稳定性变差、表达量不足或聚集风险上升。一旦移植影响关键性质，研究人员往往需要回到更接近原始序列的方案，再通过多轮突变和筛选“补救”。这个过程试错明显、周期长、资源消耗大，也难以覆盖可能的序列组合。 影响——规模化计算筛选正在改变人源化的决策方式。研究团队提出“计算移植与能量基础排名”的路线：先从权威人类免疫基因数据库中提取大量人源框架序列，确保候选具有较高人源性；再在计算环境中将非人源CDRs批量移植到上万种人源框架上，为每个抗体生成2万余种设计构建；随后用全原子能量评估对构建系统排序，优先剔除预测稳定性较差的方案，把更可能兼顾亲和力、表达与稳定性的候选排在前列，最后只挑选少数进入实验验证。与主要依赖实验的传统移植相比，该路线显著扩大了可评估的设计空间，使“先大规模筛选、后少量验证”更可行，有助于降低早期失败率并提升资源利用效率。 对策——用“计算预筛+实验验证”提高转化成功率，同时明确方法的适用边界。业内普遍认为，人源化不是单一指标优化，而是多目标权衡：既要降低免疫原性，又要尽量不牺牲结合活性和药学属性。计算排名可为选择提供依据，但仍需实验确认亲和力、特异性、热稳定性、聚集倾向及细胞表达等关键指标。研究也提示，“一次性”移植存在局限：若更换框架后破坏抗体-抗原结合或其他性质，如何有针对性地选择关键残基进行修复，仍依赖更深入的结构—功能认知。后续可在能量排名基础上引入更多量化指标，如免疫原性风险评估、开发性（developability）评分、结构柔性与表位特异性预测等，形成更贴近产业需求的综合排序体系。 前景——抗体工程正从“经验驱动”走向“数据与机理并重”，研发效率有望更提升。随着人类抗体序列资源持续扩充、结构预测与能量计算工具不断进步，计算化人源化有望在更多靶点与抗体类型上推广，尤其适用于需要快速迭代的早期发现阶段。业内人士指出，若未来能更可靠地建立可解释的“序列—结构—特异性”映射，并把亲和力与特异性预测纳入统一框架，计算筛选将不仅用于人源化，还可能前移至候选发现、亲和力成熟与可制造性优化等环节，推动抗体研发从“少量构建、反复试验”逐步转向“海量设计、精准验证”的新范式。
计算生物学与抗体工程的融合，正在重塑生物医药创新路径；随着我国《“十四五”生物经济发展规划》将人工智能辅助药物研发列为重点方向，此类技术的进展有望降低创新药开发成本，并推动“精准设计—高效验证”的研发模式加速成形。如何抓住这个窗口期，建设自主可控的生物计算平台，将成为我国医药产业提升竞争力的重要课题。