分子自个儿聚一块儿形成个高浓度“小窝”，叫液液相分离。过去几年大伙嘴里总说它，其实细胞里早就有它了：核仁、应激颗粒、信号体……这些看着没膜的东西，靠着这个机理稳稳当当存在着。免疫系统在这场“相变”中也没缺席，DNA感受器cGAS在识别DNA时就会变成“小液滴”，给cGAMP产量翻倍；TCR信号复合物也会聚成团，让MAPK和肌动蛋白一起跳舞。这招把免疫反应从“串着做”变成了“一起干”，效率高多了。 Richard Flavell和Erol Fikrig团队在2015年先把目光放在肠道里的NLRP6上，发现它是空肠里对抗EMCV和诺如病毒的关键。到了2017年，他们又盯上了回肠里的NLRP9b，发现这东西专门对付轮状病毒。有意思的是，NLRP6能直接抓住双链RNA，而NLRP9b要走间接路子。Nod样受体早就被发现能搞出炎症小体来，但直到这时才有实验证据把“相分离”推到了台前。哈佛大学吴皓课题组联手中科大朱书课题组在2021年的Cell杂志上发了篇长文。他们给NLRP6纯化了，拿去跟dsRNA、LTA、代谢物和LPS这些候选配体比亲和力。结果发现dsRNA牢牢霸占第一名，解离常数只有1.2 μM；LTA虽然也能粘住点，但亲和力低了好多。 荧光漂白恢复实验和凝聚体融合实验都证明了dsRNA能把NLRP6在体外和细胞里拽成一块大团。光控实验找到NLRP6有个内在无序区，里头的赖氨酸特别多还排成一串。团队猜这多个赖氨酸就像胶水一样把分子粘一块儿。突变掉赖氨酸后发现蛋白聚不起来了，炎症小体激活也跟着完蛋了。为了看看体内到底是不是真的“滴”出来的，研究者在肠道上皮高表达NLRP6的小鼠空肠和肝脏造了感染模型。 敲掉NLRP6后，肠道里轮状病毒引起的GSDMD剪切和IL-18分泌都少了；肝脏里MHV引发的炎症小体激活也被压住了。给赖氨酸突变的老鼠看也一样受影响。免疫荧光切片显示野生型肝脏被MHV刺激后会出现dsRNA-NLRP6-ASC这三个东西聚一块儿的场景，突变或者敲掉的小鼠就没有这效果了。这次研究首次在炎症小体激活时抓住了LLPS的影子；把NLRP6变成了一个能整合多种信号的平台；还通过赖氨酸突变小鼠在生理状态下证明了多价相互作用是驱动LLPS的核心。 当研究人员用CRISPR-Cas9敲除赖氨酸重复序列后，RV和MHV感染的小鼠病毒量升上来了，炎症小体激活也被按住了。这提示说如果专门阻断LLPS就能削弱过度炎症反应，用不着把整个炎症小体都给拆了。从基础研究走到临床应用中间只差一种安全有效的“胶水抑制剂”。随着机制越拆越透，LLPS不再是冷僻的概念，而是抗病毒免疫里最热乎的那个“新引擎”。